Андрей Юрьевич Ржецкий, выпускник НГУ и профессор генетической медицины Чикагского университета (США), прочитал в нашем университете доклад на тему «Аутизм: вычислительный анализ на основе больших массивов данных».

”  - Как предсказать, что может случиться с человеком в будущем, руководствуясь знаниями о его геноме, внешних признаках и данных о среде? Как предсказать, чем он может заболеть? И, если у него есть предрасположенность к данной болезни, как его от неё уберечь? – именно этими вопросами задавался Андрей Юрьевич.

Диагноз «детский аутизм» обычно ставится ребёнку в возрасте от года до трёх лет (в редких случаях – уже во взрослом состоянии). Помимо набора особенностей поведения ребёнка (предпочтения жёстко установленной последовательности действий в повседневной жизни, неумение представить себе, что думают и чувствуют другие люди), аутизм характеризуют проблемы социального контакта (вплоть до его отсутствия), в более сложных случаях – отсутствие речи.

” Кроме того, Андрей Юрьевич упомянул и так называемые загадочные свойства физиологии многих аутистов. Некоторые аутисты, например, с задержкой чувствуют боль.

- Одна взрослая высокофункциональная женщина-аутист рассказала мне, что после перелома руки (или другой травмы) она начинала чувствовать боль с задержкой в 15 минут, – отмечает профессор.

 - У людей с диагнозом «аутизм», безусловно, есть проблемы в обществе, во взаимодействиях с другими людьми, наблюдаются проблемы и с адаптацией. Понятие нормы и болезни в обществе очень условно и изменчиво. Если, допустим, на каком-то воображаемом острове у всех жителей будет аутизм, он на этом острове будет нормой. В Америке аутисты с высокой функциональностью ощущают себя практически как национальность или особую этническую группу, поэтому для них аутизм – норма, а не болезнь. Но в понимании общества в целом это всё-таки болезнь, – утверждает Андрей Ржецкий.

” Врач Ганс Аспергер, впервые описавший синдром Аспергера, называл аутистов «маленькими профессорами». Он наделял их отсутствием эмпатии, невозможностью сформировать дружбу, способностью лишь к односторонним разговорам. Более того, он даже утверждал, что для успехов в науке или искусстве немножко аутизма просто необходимо.

– В Америке есть масса разных слоёв, клик, сообществ, которые имеют несовместимые представления о том, что такое аутизм, каковы тенденции изменения его частоты в популяции и что надо делать для понимания его истоков. Если спросить ведущих врачей, психиатров, генетиков, увеличивается ли частота аутизма или нет, может дойти до рукопашной. Кто-то утверждает, что увеличения не происходит. Есть люди, которые делают глубокий анализ данных и доказывают, что действительно есть реальное увеличение частоты. Мы рассматривали 3144 графства (примерно треть всех жителей США, около 100 миллионов человек), и по аутизму наблюдается чёткое увеличение. По умственной отсталости тот же самый эффект, но более слабый. Исследование в Южной Корее, где попытались проверить практически всех детей, показало, что частота этого заболевания выше, чем в США и гораздо выше, чем ожидалось, - поделился  информацией Андрей Ржецкий.

Генетика + влияние окружающей среды

– Почему к генетике в вопросе аутизма вдруг неожиданно «подкралась» среда?

– Можно посмотреть статистику с ожирением в Америке. Данные – из Центра контроля заболеваний США. Даны проценты популяции с ожирением в каждом из штатов: в 1985 году максимум по штату – 10-14 %; в 1997 году появилась категория «больше 20 %», в 2004 году – «больше 25 %», в 2005 году – «больше 30 %».

Это очень быстрый рост. И я не верю, что это можно объяснить генетическими изменениями: это слишком быстро происходит. Я также не верю, что наличие ресторанов McDonald’s и источников другой нездоровой пищи, поглощаемой людьми, – единственная проблема. Быстрое увеличение частоты массы заболеваний совместимо с загрязнением окружающей среды.

” - Авиакатастрофы можно рассматривать как хорошо изученные модели болезни, потому что там могут дать вклад и «генетика» (проблемы с конструкцией), и среда (человеческие ошибки и стечение обстоятельств в полёте). 

- Есть конкретный случай – дело было в штате Северная Каролина, 8 января 2003 года. Маленький самолёт, выполняющий местный рейс, взлетел, замер в воздухе с высоко поднятым носом и через 37 секунд упал на землю; все люди на борту погибли. Группа экспертов стала изучать то, что произошло.

«Генетика». Выяснилось, что одна из проблем была с тросами, которые соединены с рулём высоты самолёта (elevator control cables). Во время настройки самолёта механик перетянул их, и в результате диапазон движений руля высоты был уменьшен. До этого случая самолёт сделал около дюжины успешных рейсов, и никаких проблем не было. Генетика сама по себе не оказалась летальной.

«Среда». Выяснилось, что вес людей на борту вычисляли, используя среднее для пассажира значение двадцатилетней давности. Конечно, за столько лет это значение изменилось, и средний вес пассажира возрос на 9 килограммов за 20 лет. В результате самолёт был очень сильно перегружен. Сочетание неисправного руля высоты (пилот не смог вырулить) и неравномерного распределения грузов привело к крушению.

Скорее всего, в сложных заболеваниях, таких как шизофрения, диабет и аутизм, также значительную роль играют удары среды. Для шизофрении курение марихуаны, служба в армии, сильные стрессы – известные триггеры. В случае аутизма мы эти триггеры не знаем, но есть масса «подозреваемых».

– Например?

” – Я провёл довольно много времени, собирая интервью родителей детей-аутистов. Есть несколько повторяющихся мотивов, например, когда ребёнок рождается без признаков аутизма, а потом что-то случается (в разных историях это разное). Например, из триггеров, касающихся ребёнка, это могут быть инфекционная болезнь, отравление.

- Масса «подозреваемых» триггеров влияет на мать во время беременности: пестициды, свинец, аналоги гормонов (например, эстрогена), лекарства и пластификаторы (вещества, входящие в состав пластмассы, которые попадают в воду и почву).

Потенциальных экологических факторов – миллионы, миллиарды и триллионы. На днях вышла статья учёных из Университета Калифорнии (Сан-Диего). Фактически это исследование очень похоже на нашу работу, опубликованную пару месяцев назад, с гораздо меньшей выборкой: это только Калифорния, около 900 детей (в нашем случае – более 90 тысяч), но зато с указанием конкретных пестицидов в качестве возможных причин болезни.

” – Статистический анализ показал, что чем ближе женщина в момент беременности (особенно в третьем триместре) проживала к полю, которое опрыскивалось пестицидами, тем достоверно выше была вероятность аутизма у ребёнка – почти в 2 раза!

Опять же в окружающей среде есть набор веществ, которые вызывают гипоспадии (врождённое нарушение мочеполовой системы) у мальчиков. Основная идея нашей работы была в использовании частоты гипоспадий в качестве индикатора среды. Наши анализы показали, что увеличение в графстве количества таких врождённых дефектов на 1 % по сравнению со средним по США предсказывает возрастание риска аутизма на 283 %.

– Вы говорите только о мальчиках. А у девочек нарушения не наблюдались?

” – Наблюдаются, но в меньшей степени. Возможно, это связано с тем, что многие факторы загрязнения среды являются аналогами эстрогена – женского гормона. Таким образом, получается несимметричное распределение. Кроме того, когда проблема обнаруживается у ещё не рождённых девочек, почему-то с большей частотой ребёнок не выживает, а мальчики с проблемами выживают.

– Если в случае эмбрионов девочек происходит выкидыш, что происходит с эмбрионами мальчиков до рождения?

– В развитии есть чётко отлаженный ход действий. Если одно из событий развития зародыша случилось неправильно, то и всё последующее может измениться. Происходят очень сложные геометрические преобразования – например, закрывание нервной трубки. Сбой на каком-то шаге изменяет всю траекторию развития.

– А каким-то ещё образом развитие аутизма отличается у девочек и мальчиков?

– У девочек вероятность заболеть аутизмом примерно от 4 до 5 раз ниже, чем у мальчиков. Но, в свою очередь, именно у девочек наблюдаются более тяжёлые симптомы.

Наиболее лёгкий случай – это синдром Аспергера: человек фактически очень высокофункциональный, только странен в общении. У Исаака Ньютона, например, подозревали этот синдром. Может быть, он есть и у Шелдона из «Теории большого взрыва». Сложные случаи представляют собой ситуации, когда человек совсем не взаимодействует с окружающей средой (даже с собственными родителями).

Послесловие

- Конечно, «для молотка всё кажется гвоздём». Люди с генетическим образованием ищут генетику во всём, эпидемиологи наоборот видят во всём влияние среды. Сегодня перед нами представлено всё разнообразие мнений, одно из которых превратится в завтрашнее решение проблемы. Уже сегодня есть те самые теории где-то на окраине, которые борются за главенствующее положение, и одна из них, в конце концов, выиграет.

Если говорить с эпидемиологами, генетиками, математиками, с людьми, которые занимаются экономикой (в США есть и экономические стимулы диагноза аутизма), все видят разные решения проблемы и формулируют проблему тоже по-разному. Мне кажется, что нужен синтез многих соперничающих решений.

Было бы здорово в одной работе объединить и генетические данные, и данные среды. Это – «Святой Грааль» изучения сложных заболеваний, потому что до сих пор было невозможно одновременно проанализировать влияние среды и генетики на фенотип одних и тех же людей.